Malone fue el primer jugador que accedió a la liga directamente desde el instituto, sin pasar por la universidad. En 1974, al graduarse en el Instituto de Petersburg, fue elegido por Utah Stars para jugar en la American Basketball Association (ABA). Tras estar dos años allí, y luego de la unión de ABA con NBA, en 1976 jugó para Buffalo Braves pero rápidamente pasó a Houston Rockets, donde tres años más tarde, en 1979, sería elegido como MVP de la temporada, premio que repetiría en 1981/82.
La temporada 1982/83 fue su consagración. Ganó el anillo de la NBA con Philadelphia 76ersvenciendo por 4-0 a Los Ángeles Lakers. Además, fue elegido MVP de la temporada y de las Finales. En toda su carrera, el pivot promedió un doble-doble (20,6 puntos y 12,2 rebotes) durante sus 20 temporadas en la NBA. Además, jugó en ocho equipos y fue líder en rebotes de la liga en seis ocasiones.
La victoria con los 76ers en las Finales de 1983 ante los Lakers
Los números y los hitos en la carrera de Moses Malone
- Participó en 20 temporadas de la NBA y logró el anillo en 1983 con Philadelphia 76ers.
- Jugó 1329 partidos.
- Anotó 27.409 puntos (8° puesto histórico), con un promedio de 20.6 por juego.
- Bajó 16.212 rebotes (5° puesto histórico) y tuvo un promedio de 12.2 por partido.
- Jugó en nueve equipos: Utah Stars y Spirits of St. Louis en ABA; Buffalo Braves, Houston Rockets, Philadelphia 76ers, Washington Bullets, Atlanta Hawks, Milwaukee Bucks y San Antonio Spurs en NBA.
- Fue tres veces MVP de la temporada (1979, 1982 y 1983) y una vez de las Finales (1983).
- Formó parte cuatro veces del mejor equipo de la temporada (1979, 1982, 1983 y 1985).
- Participó doce veces seguidas del All-Star Game (1978-1989).
- Fue elegido como uno de los mejores 50 jugadores de la historia de la NBA en 1996.
- Houston Rockets retiró la camiseta número 24 en su honor.